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实体后的皮肤表现-与移植物抗宿主相关的疾病:一项系统综述

发布时间:2019-05-20 15:55 来源:未知 编辑:admin

  背景:实体(SOT)后的移植物抗宿主疾病(GVHD)非常罕见。结果:对文章进行了全文阅读后,我们纳入了61篇文章,包括了115例患者和126个移植器官。最常见的移植器官是肝脏(n = 81)。在这115例患者中,101例(87.8%)出现皮肤病变,平均移植48.3天后出现皮疹(3-243天不等),有5例自觉瘙痒(4.9%),2例(1.9%)出现麻疹样皮疹,6例是融合性皮疹(5.9%),4例(3.9%)脱屑。大部分病例缺乏特异性的皮损表现。死亡率72.2%,其中有23例记录了死亡事件,都是在移植后的随访期发生的。患者死亡多发生于移植后的99.2天(22-270天),或者是出现皮损后的50.9天。常见的死因是败血症和多器官衰竭。总结:GVHD是一种发生于SOT后的可能致命的疾病,常出现皮损表现。我们建议皮肤科医生能常规考虑这种病,并在看到患者SOT后出现的皮损时,能继续找到相关病因。

  实体后发生的移植物抗宿主疾病的皮肤表现,并不常为人知。皮疹出现在GVHD的早期,并有多种临床表现。对于SOT后出现皮损的患者,皮肤科医生应该高度怀疑这种罕见但致死性疾病。

  (GVHD)是一种多系统疾病,常发生于血液、骨髓或者实体(SOT)后。移植后受体的免疫细胞会把来自供体的细胞或者组织当成异物,然后再多个器官系统发动免疫应答,皮肤也很常见。SOT后的GVHD有一到两种形式1,最常见的是抗体介导的抗受体红细胞,引起机体轻度、即刻溶血性贫血。第二种形式是细胞免疫介导,累及受体皮肤、胃肠道、肝脏或者骨髓1。SOTGVHD的已知风险因素包括:非洲裔美国人,HLA不匹配,巨细胞病毒感染2,潜在的肿瘤或者移植前的辅助性化疗3。尽管文献中有3例病例报告表明激进的免疫抑制和血浆清除能成功治疗SOT GVHD,但目前对于治疗该病仍存在很大的挑战4-6。

  SOT GVHD患者可能出现皮肤损害,但我们的经验是皮损没有特异性,并且可能模仿其他常见疾病,比如病毒疹或者药疹。缺乏对这些皮疹的认识可能会延误诊断甚至可能加重预后。本文我们对相关文献进行了系统综述,以更好了来理解这一罕见、但其实严重的SOT并发症,并强调它的皮肤损害。

  在高水平级别医学图书管理员(AF)的帮助下,我们收集了现有的英文文献中报道的SOT GVHD后出现皮肤损害的报道。我们查询了以下数据库:MEDLINE(1946-2016), Embase (1988-2016),Web of Science(1975-2016),和 Scopus (1823-2016)。收集了这期间在线发表、纸质发表和新闻报道的全部内容。纳入了搜索结果中符合英文的题目和摘要,排除了题目或者摘要中没有清楚提示SOT后GVHD皮肤表现的研究,儿童SOT GVHD病例也排除。由于SOT GVHD比较少,因此纳入了个案报道。

  整理了以下参数:一作、发表年限、个案报道的数量、SOT GVHD的皮肤表现、皮肤症状、移植后最早出现皮损的时间、诊断SOT GVHD的方法、病理活检结果、器官损害和并发症、治疗方法和患者预后。

  原始文献搜索共得到1233篇文章。补充图1列出了系统综述的相关报道和meta分析的流程图。

  1991-2016年间发表了61篇文章,共报道了115例SOTGVHD患者。这些患者共移植了126个器官,有的患者移植了多个器官4-64。肝脏移植后最常发生SOT GVHD(n = 81,64.3%)。表1总结了文献的数据。

  文献中共记录了移植后出现皮损的92例患者,平均在SOT GVHD后48.3天(3-243天47,59)出现皮肤损害,比我们的数据早。我们在梅奥医学中心做的回顾性分析得到是63天(n =9)(数据没有公开)。患者的皮损多种多样,最常见的是斑丘疹(28/101,[27.7%]),2例(1.9%)麻疹性皮疹11,23。6例(5.9%)出现融合性红斑13,17,26,43,45,56,4例(3.9%)出现脱屑26,49,50,62。另有1例患者最开始是斑丘疹,后来进展成了中毒性表皮坏死59。在这101例患者中,皮肤损害累及四肢的有16例(15.8%),累及躯干的有14例(13.9%),累及面部有9例(8.9%)。而其余的论文中没有详细的皮损描述。

  一旦患者疑诊GVHD,会活检取皮损组织进行嵌合现象研究,并且文献几乎所有患者均进行原位荧光杂交(FISH)。皮肤病理活检能消除临床疑虑,因为活检一般能发现皮损空泡变,角质形成细胞坏死和卫星细胞坏死,血液细胞移植相关性GVHD的皮肤活检的显微镜表现具有特征性。在一个病例报道中,骨髓移植失败的患者活检标本没有发现嵌合现象,而是通过皮肤活检来确诊的SOT GVHD5。另外,Meves等报道了一个个案,皮肤活检样本的FISH有助于确诊性别不匹配患者的GVHD。多个病例中基于聚合酶联反应的嵌合分析都未能揭示外周血的DNA位点,而在皮肤活检样本上的FISH却显示了数量显著的供体淋巴细胞,从而帮助诊断。另有5例患者进行了外周血淋巴细胞的HLA分型分析9,42,54,59,64。在一项报道中,对患者的皮肤活检组织进行免疫组化标记供体的淋巴细胞55。有3例患者进行了血清HLA分型,来检测特定的供体HLA抗原29,50,55。比如,在Smith等人50的研究中,当疑诊GVHD时,对患者进行了HLA-A和HLA-B重新分型,由于供体的HLA分型反应更明显,由此区分了患者和供体HLA。当皮肤组织活检不能提供任何GVHD线索时,HLA分型更能特异性的鉴别供体的HLA类型(而给出诊断)。

  11例(9.6%)患者出现发热、腹泻和全血细胞减少三联症,进而诊断GVHD。败血症和多器官衰竭是最常见的两种死因。文献报道的97例患者,有70例(72.2%)死亡。有23例记录了移植和死亡的时间间隔,从移植到死亡的平均时间是99.2天。这些患者,从出现皮疹到死亡的时间是51.7天。

  GVHD是SOT的一种潜在的致死性的并发症。尽管之前有不少这方面的个案和病例系列报道,但还没有文献的系统综述分析,尤其是关于皮肤损害表现方面的。根据我们的结果我们能够得出,SOT GVHD的皮肤表现可以发生在移植后的几天,到几个月。皮损表现多种多样,但具有血细胞移植相关GVHD的临床和纤维下的共同表现。个案报道中患者的死亡率很高。重要的是,本次文献综述发现SOT GVHD的皮肤表现可以没有特异性。因此,考虑到这种病的严重性,皮肤科医生应该高度怀疑这种罕见的诊断并给予确诊性的检查,比如进行皮肤活检或者其他辅助性的检查。我们的研究表明临床和实验室表现结合来诊断这个病是非常重要的。比如,移植后出现骨髓或者胃肠道受累伴随新发皮疹,可能提示SOT GVHD。尽管移植患者不常出现发热、腹泻和全血细胞减少三联症,但它可能是SOT GVHD的特异性表现。有这些临床表现时为了明确诊断应加做辅助检查。目前确诊SOT GVHD的检查敏感性并不高。以血细胞移植为例,检测受体骨髓细胞或者移植失败的外周血嵌合检测的敏感性只有5%,也得用它来检测。但是,这种敏感性是不够的,因为阴性并不能排除SOT GVHD。FISH有一定的价值,但它只能用于检测供体和受体性别不同的情况下。我们鼓励未来开发更敏感的检测方法。本系统综述的不足有,个案中的皮肤损耗的描述不完整/不系统,为了发表文章可能报道出来的都是爆发性的/致死性的病例。总结,SOT GVHD是SOT的致死性的并发症,常出现一些非特异性的皮肤损害。如果皮肤科医生能够早期发现这些皮损,再结合皮损活检和一些其他检查,比如FISH或者PCR等,可能能够降低诊断的延误,提高治疗效果。

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